Zwischen dem 6. und 9. Jahrhundert wurden die Herrschaftsgebiete der Franken in Gaue (Verwaltungsbezirke) eingeteilt. Im Hersfelder Zehntverzeichnis, das zwischen 881 und 899 entstand, werden benachbarte Orte wie Markwerben und Burgwerben erstmalig genannt, die beide heute zur Stadt Weißenfels gehören. Die Region westlich der Saale, inklusive dem Gebiet der heutigen Neustadt, zählte damals zum altsächsisch/fränkischen Hassegau. Die Gegend der heutigen Altstadt gehörte zum Gau Weitaha in der Thüringer Mark, benannt nach dem Flüsschen Wethau, das zwischen Naumburg und Weißenfels in die Saale mündet. Aus Weitaha wurde später wahrscheinlich die Grundlage für Weißenfels.

Am Standort von Weißenfels kreuzten sich zwei wichtige Handelsstraßen, eine Saalefurt ermöglichte ihnen hier den Flussübergang. Schon früh müssen daher hier Siedlungen bestanden haben. Spätestens im hohen Mittelalter entstand zur Kontrolle des Flussübergangs eine Burganlage, welche als Quellpunkt der Stadtentwicklung anzusehen ist. Im Laufe des Spätmittelalters und der beginnenden frühen Neuzeit entwickelte sich eine handwerkliche Ausprägung der Stadt Weißenfels – besonders das Schneider- und Schusterhandwerk etablierte sich. Weißenfels hatte seit 1185 das Stadtrecht, zuvor gab es bereits drei Dörfer auf dem heutigen Stadtgebiet. Dies waren Tauchlitz (entlang des Greislaubaches), Horklitz (auf dem Georgenberg, später in Georgenberg umbenannt) und Klenkow(e)/Klingau, das später als Klingervorstadt eingegliedert wurde. Tauchlitz tauchte erstmals 1047 in Dokumenten auf und Horklitz/Georgenberg wurde im 10. Jahrhundert erstmals erwähnt.

Unter den Wettinern waren Burg und Stadt Weißenfels von 1264 bis 1482 Bestandteil der Landgrafschaft Thüringen. Im Ergebnis der Leipziger Teilung von 1485 kam Weißenfels an die albertinische Linie der Wettiner. Zwischen 1547 und 1815 wurde Weißenfels dem Thüringer Kreis Kursachsens zugeordnet. Der Stadt kamen dabei als Residenzstadt des Herzogtums Sachsen-Weißenfels (1656–1746) zentrale Verwaltungsaufgaben zu.

Während des Dreißigjährigen Krieges wurde die Stadt stark geschwächt, die Bevölkerung sank von 2200 auf 960. Wenige Jahre nach Beendigung des Krieges ging es für Weißenfels wirtschaftlich wieder aufwärts. Die Saalestadt wurde Residenz des Herzogtums Sachsen-Weißenfels. Ende des 18. Jahrhunderts, aber vor allem im 19. Jahrhundert erlebte das Gebiet um Weißenfels durch das florierende Gewerbe einen wirtschaftlichen Aufschwung. Ab 1764 wurde Kohle gefördert und infolge der zunehmenden Industrialisierung ab Mitte des 19. Jahrhunderts setzte eine rasante Entwicklung zu einem wachsenden Industriestandort ein. Es entstanden viele Fabriken, besonders der Schuhherstellung kam in der Stadt Weißenfels eine besondere Bedeutung zu. 1895 bestanden allein 45 Schuh- und Schaftfabriken. 1846 erhielt Weißenfels Anschluss an die Thüringer Bahn, was die Wirtschaftsentwicklung der Stadt weiter förderte. Ab Mitte der 1920er Jahre entstanden die großen Chemiewerke Leuna und Buna, deren Beschäftigungspotenzial bis nach Weißenfels reichte.

Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden viele Schuhbetriebe verstaatlicht und es entstand das neue DDR-Kombinat Schuhe mit großen Produktionsstätten, Schuhmaschinenbau und Forschungseinrichtungen. Bis Ende der Achtziger Jahre entwickelte sich Weißenfels zum größten Schuhproduktionsstandort der DDR. Es arbeiteten über 6000 Beschäftigte in den Fabriken im Raum Weißenfels, welche 75% der Schuhe für die DDR produzierten. Nach der deutschen Wiedervereinigung führte die Umstrukturierung und Privatisierung der Betriebe zu einem Zusammenbruch der gesamten Industrie.

Nach mehreren Gebietsveränderungen in den Jahrzehnten zuvor wurde 1952 ein neuer Kreis Weißenfels im nunmehrigen Bezirk Halle gebildet, wobei Weißenfels weiterhin Kreissitz blieb. Nachdem bei der ersten Kreisgebietsreform im 1990 neu gebildeten Land Sachsen-Anhalt der Landkreis Weißenfels zunächst vergrößert worden war, verlor Weißenfels 2007 mit der zweiten Kreisgebietsreform und der damit verbundenen Angliederung des Landkreises Weißenfels an den Burgenlandkreis nach fast 200 Jahren seinen Status als Kreissitz.